Vũ Khí Tối Thượng 2 đưa người xem vào một cuộc phiêu lưu đầy adrenaline với hai nhân vật chính quen thuộc, khi họ đối mặt với một tên côn đồ nguy hiểm. Câu chuyện bắt đầu khi Murtaugh và Riggs theo dõi một chiếc BMW màu đỏ. Chiếc xe gặp tai nạn và hàng triệu đô la Krugerand – loại tiền tệ của Nam Phi – bị rơi ra.
Sau khi Murtaugh bị tấn công tại nhà bởi một nhóm côn đồ Nam Mỹ, hai cảnh sát bắt đầu nghi ngờ về mối liên hệ giữa chiếc BMW và vụ việc này. Cấp trên của họ yêu cầu bảo vệ một nhân chứng trong một vụ buôn bán ma túy. Tuy nhiên, họ sớm phát hiện ra rằng người này có liên quan đến một quan chức ngoại giao Nam Mỹ, người đang sử dụng chức vụ của mình làm vỏ bọc cho các hoạt động bất hợp pháp.
Riggs phát hiện ra rằng một trong những quan chức lãnh sự quán là một kẻ giết người, người đã giết vợ mình. Sau đó, một loạt các vụ giết người xảy ra, bao gồm cả trợ lý ngoại giao mà Riggs đang yêu. Những sự kiện này khiến Riggs và Murtaugh không thể ngồi yên, và họ quyết định cùng nhau giải quyết vụ án liên quan đến ma túy và giết người này.
Cuộc điều tra đưa hai cảnh sát vào một thế giới nguy hiểm, nơi họ phải đối mặt với nhiều kẻ nguy hiểm. Với kỹ năng và kinh nghiệm của mình, họ sẽ phải tìm cách giải quyết vụ án và đưa những kẻ phạm tội ra trước công lý.